11月1日消息，2018世界生命科學(xué)大會近日在北京國家會議中心舉行，在閉幕式時，中國工程院副院長，中國疾控中心病毒病所所長、醫(yī)學(xué)病毒學(xué)專家、中國工程院院士、2017年度國家最高科學(xué)技術(shù)獎獲得者發(fā)表演講，介紹了“病毒感染與免疫的特點以及今后的免疫策略”，他表示：“病毒感染和免疫的特點包括：病毒通過細胞已有的蛋白質(zhì)作為它的受體相結(jié)合，蛋白質(zhì)相結(jié)合與受體胚基配合進入細胞里面去，進去以后病毒出來造成感染;病毒感染與病原體相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)模式識別受體，它機體對病毒感染的第一道防線就是先天性免疫系統(tǒng)，病毒在病毒感染細胞內(nèi)進行繁殖和復(fù)制，首先要克服先天性免疫的防御機制，他是怎么樣來識別細胞和進入細胞，這有一個病原體相關(guān)分子模式和相關(guān)模式識別的受體是先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成分;慢性持續(xù)性病毒感染與病毒基因的整合，病毒感染可以表現(xiàn)為慢性持續(xù)性感染，慢性病毒感染可以會持續(xù)感染甚至持續(xù)終生都有;病毒感染與自家免疫性疾病的關(guān)系，病毒感染與自家免疫性疾病是有密切關(guān)系的;原有的病毒在不斷的變異，而新的病毒也在不斷的產(chǎn)生。”

　　此外，對于病毒的免疫策略，侯云德表示：“第一要控制急性病毒病，要早期診斷、早期治療，極為重要。第二，長期使用藥物，肯定會出現(xiàn)抗藥性，這是不可避免的，但是也不能忽視這一點。第三，對慢性病毒來講，一定要清除受感染的細胞，因此免疫治療就顯得十分必要。第四，對某些病毒病的重癥病例來說，治療由于先天性免疫的過度反應(yīng)，治療細胞因子潮是必要的。”

　　以下是侯云德的演講實錄：

　　各位專家、女士們、先生們，今天我非常榮幸在講臺上介紹我的一些工作。我今天向大家介紹的是病毒感染與免疫的特點以及今后的免疫策略。本人搞病毒已經(jīng)很多年了，實際上是我的一些體會給大家做一個交流。

　　首先我本人很多年是做病毒的，病毒是什么，我們知道病毒1892年Ivanovsky發(fā)現(xiàn)非細菌病原體的感染煙草，從2014年開始病毒的定義是一種最為簡單的生物系統(tǒng)，是一個神經(jīng)表率，我本人同意這種講法，病毒是一個最為簡單的生物系統(tǒng)。我同意這么一個講法，看一下病毒的大小，紅細胞、大腸桿菌，這個地方還有一個poliovirus，就30個納米那么大，然后下面NS2，這個噬菌體是比較大的，這個地方是天花的病毒，這是更大了，紅細胞、大腸桿菌有大有小。

　　我們看病毒有DNA病毒和RNA病毒，有帶薄膜有沒帶薄膜的。病毒學(xué)的歷史簡單提一下，早在公元前1400年，第一次有關(guān)于病毒感染的研究，一直到最近HN9禽流感、中東呼吸道綜合癥等等，還不斷的有新的病毒在產(chǎn)生。

　　這個是在公元前3000年就有記載，埃及一個天花患者的木乃伊，他過去得過天花。這張圖是埃及的古文一塊石碑上，公元1580-1350年，他的右腿是小兒麻痹癥引起的麻痹的后遺癥，大家可以看到非常清楚，看看這個人他的腿是非常典型的一個癥狀。這是公元前1500年記載的。

　　這個是病毒的基因組，可以使人眼花繚亂，各式各樣的基因組，各式各樣的形狀都有。

　　病毒它的感染的顆粒有核算、有蛋白、有薄膜或者沒有薄膜，可以在細胞內(nèi)可以在細胞外。我們講病毒virus和病毒體是有區(qū)別的，關(guān)鍵薄膜非常重要，病毒要干擾首先要接觸到人，這些才能釋放出來。他的病毒的蛋白質(zhì)是病毒本身的。關(guān)于病毒的蛋白也有幾種，一種是結(jié)構(gòu)蛋白是病毒本身的蛋白質(zhì)，還有一個non-structural，病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，包括它有一個轉(zhuǎn)入酶，還有蛋白酶，還有整合酶，有的病毒整到人的染色體里面去要整合，整合酶體。

　　如何界定這個病毒的蛋白?大家都知道，KSHV的一個病毒。病毒要么是RNA，要么DNA，它不會含有兩種既有DNA又有RNA，病毒不能的。如果一個生命體既有RNA又有DNA，至少是一個實體，病毒要么是RNA，要么是DNA，如果兩個都有的話，那是更高級別的生物。但是RNA并對有兩種，一種有薄膜，一種沒有薄膜。

　　DNA病毒有雙鏈基因病毒和單鏈基因病毒，主要是雙鏈的，比如痘病毒科、虹彩病毒科等等。這張圖雖然老了點，但是好看一點它把dsDNA畫上去了病毒整個的結(jié)構(gòu)在圖上表現(xiàn)出來。

　　Baltimore是美國的一個有名的病毒學(xué)家，他做了一個分類，他根據(jù)病毒的合成方法分為七類，我在這里不詳細講了，他本身是一個很大的科學(xué)家。

　　下面講講醫(yī)學(xué)病毒發(fā)展史上的一些重要進展。我們知道在1798年，Jenner，1885年P(guān)asteur他接種痘苗治療天花，后來又研制狂犬疫苗，在1798年就開始了。其實在醫(yī)學(xué)歷史上疫苗非常非常重要，它是預(yù)防病毒病最最有效、最便宜、最廉價的方式，而且是最有效的方式。這些歷史我就不講了，我們國內(nèi)的一些專家的貢獻我簡單說一下。

　　1951年我們老前輩朱既明教授發(fā)現(xiàn)流感病毒非特異性β血凝抑制素，過去沒有α、β，原來叫α，他叫β，這是當(dāng)時發(fā)現(xiàn)的，是中國科學(xué)家在1951年，朱既明是我的老師，他也是國內(nèi)的病毒學(xué)家。我本人在副反應(yīng)較低的重組干擾素α1b做過研究，這是我本人搞的。郭元吉發(fā)現(xiàn)了豬的病體的肝病毒，這是我們中國人發(fā)現(xiàn)的。袁國榮發(fā)現(xiàn)了禽流感病毒HSND感染人的病毒，袁國榮和鐘南山SARS有最早的描述。中國的李蘭娟、舒躍龍發(fā)現(xiàn)H7NA對人的感染要比HSN1大一百倍。

　　下面我提一下病毒感染與免疫的特點。病毒感染與免疫的特點非常非常重要，病毒僅僅只能在活細胞內(nèi)，細胞在進行新陳代謝，在細胞之內(nèi)進行復(fù)制繁殖，這一點決定了病毒好多的特性都是由于這一點兒來的。病毒是怎么進入到感染細胞里面去的?病毒通過細胞已有的蛋白質(zhì)作為它的受體相結(jié)合了，蛋白質(zhì)相結(jié)合與受體胚基配合進入細胞里面去，進去以后病毒出來造成感染。

　　講病毒受體，實際上受體非常復(fù)雜的，可以看出來第一個是B病毒二型受體，好像是一個分子，HID這個病毒除了CD4以外，CDR5、CXCR4在這里面都起作用，比較復(fù)雜的。丙型肝炎的受體也比較復(fù)雜，不同的病毒通過不同受體的方式進到細胞里面去。這個Ebola就是這么進去的，看起來是很復(fù)雜的。

　　下面講一下甲型肝炎的特異性，主要是西班牙人的后裔，1990-2005年的一個結(jié)構(gòu)。關(guān)于這個乙型肝炎，亞洲的黑人比較敏感，這里一個圖。丙型肝炎美國的原始人和黑人比較敏感。

　　那么病毒感染與免疫特點的第二點，病毒感染與病原體相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)模式識別受體，這一點是非常重要的，它機體對病毒感染的第一道防線就是先天性免疫系統(tǒng)，病毒在病毒感染細胞內(nèi)進行繁殖和復(fù)制，首先要克服先天性免疫的防御機制，他是怎么樣來識別細胞和進入細胞，這有一個病原體相關(guān)分子模式和相關(guān)模式識別的受體是先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成分。人體細胞為了發(fā)現(xiàn)病原體，如病毒、免疫系統(tǒng)就裝備了病原體識別受體，PRRS，這個識別是特異性的，這些受體是先天性免疫的關(guān)鍵成分，這些受體主要表達在抗原遞呈細胞上。病原體相關(guān)受體有四個家族。第一個就是Toll-樣受體，第二是寡聚核苷酸受體，第三是血凝素受體，第四是維甲酸誘導(dǎo)的基因-1樣本受體，一共四大種。其中TLR研究的比較充分，也比較重要，TLR就是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的Toll受體，原來知道它和真菌有關(guān)系，后來才慢慢知道它的結(jié)構(gòu)。它的細胞內(nèi)有box1、2、3，細胞外它是有一個重復(fù)的結(jié)構(gòu)，細胞內(nèi)是Box1、2、3。這是簡單的講的一個情況。

　　哺乳動物的TLRs，在細胞膜上或者細胞內(nèi)體膜上，TLRs1-10，實際上還有11、12、13，這個還沒有得到所有科學(xué)家的公認，前面十個是比較公認的，他在細胞膜上還有細胞內(nèi)的內(nèi)體膜上，后面3、7、8、9是內(nèi)體膜，外面是細菌和寄生蟲，這個里面是病毒。

　　TLRs細胞膜更多是表面，細胞膜和病體膜上，這個情況往往是成對的表現(xiàn)出來。TLRs信號的傳遞也比較復(fù)雜，主要是有一個銜接蛋白非常之重要，主要有兩種銜接蛋白，一個是MYD88一個是TRIF，有的需要幾種連接起來，從外面把信號傳達到細胞里面去。這就是簡單的TLRs傳遞的模型圖，它受到刺激之后產(chǎn)生的誘導(dǎo)比較復(fù)雜，比如前炎性細胞因子、抗炎癥細胞因子等等，TLRs傳遞和增加抗原都很重要。

　　急性病毒感染后醉棗免疫反應(yīng)是產(chǎn)生干擾素，也是TLR受到刺激后最為重要的一類蛋白質(zhì)。它是宿主細胞對病原體，如病毒、細菌、寄生蟲或者腫瘤細胞的一種反應(yīng)性蛋白質(zhì)。受病毒感染的細胞很快會產(chǎn)生干擾素，干擾素產(chǎn)生后很快會釋放到細胞外，并與其他沒有感染的細胞膜干擾素受體相結(jié)合，產(chǎn)生一系列的抗病毒蛋白質(zhì)，使沒有感染的細胞成為抗病毒狀態(tài)。干擾素到現(xiàn)在為止有3個類型，I型干擾素，二型干擾素α，還有三型干擾素。主要干擾素模型這里有一個表類出來，基因在染色體當(dāng)中的位置也弄出來了。

　　干擾素信號傳遞主要是通過Jak-stat系統(tǒng)，這個信號的傳遞系統(tǒng)，我們國內(nèi)生命科學(xué)研究院王教授是主要搞這個Jak-stat系統(tǒng)，信號傳導(dǎo)的。

　　中國的科學(xué)家證明α1是我國人群的白細胞收到病毒刺激以后產(chǎn)生的主要一種類型的干擾素，在中國人胚胎肝的細胞染色體DNA庫中又分離到多個等位基因，所以以干擾α1等位基因可以看到，31、56、100、114、158位可以看到不同氨基酸的變動，等位基因在這個位置上面可以看到氨基酸的改變。

　　不同的干擾素它的抗病毒的活性在Vero細胞上做一個結(jié)構(gòu)，這是和和VSV做對比看的，說明和干擾素α1比，和其他干擾素比起來比較有效，它的活性比α2b高15倍，所以我更多的是研究α1，國外α2研究的比較多，我本人主要是α1b研究的比較多。另外我這里α1b比2更重要，1B為什么外國人不專門去研究?主要的原因我推測α1b有五個system，他們擔(dān)心配對會配錯，實際上分子結(jié)構(gòu)的最小能量為原子，多一個也不會錯的，由五個承擔(dān)，他們中間多一個怕配錯，實際上整個的分子以最佳能量為原則，干擾素α1b它的負反應(yīng)最小，所以我認為抗病毒的作用比α2高出5倍。

　　病毒感染必須要早期治療。下圖NK細胞病毒感染一個屬性，病毒為什么向下，主要是NK細胞產(chǎn)生的，它的項下紅的線這是一個病毒，在下降，下面T細胞壁抗體要早一點出來，但是最早NK細胞和干擾素出來，病毒一致下降了。

　　病毒感染與免疫的第四個特點，就是慢性持續(xù)性病毒感染與病毒基因的整合。病毒感染可以表現(xiàn)為慢性持續(xù)性感染，比如EBV、水痘、帶狀皰疹感染，小時候水痘在臨床治愈了，實際上病毒病沒有清除，老了以后免疫力降低，帶狀皰疹出來了，慢性病毒感染可以會持續(xù)感染甚至持續(xù)終生都有。

　　病毒的基因組往往整合到人的染色體上，比如說HIV，人類基因組工程完成以后，有人估計38%的人類基因組的序列來源于原始的祖先病毒基因組片段。這是一個大概的情況。病毒感染與腫瘤還有關(guān)系，比如我們肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎什么關(guān)系，這些都是有關(guān)系的。

　　第五個特點，病毒感染與自家免疫性疾病的關(guān)系。病毒感染與自家免疫性疾病是有密切關(guān)系的，一方面有些病毒感染比如Cox3風(fēng)疹病毒感染可以引起依賴于胰島素的糖尿病。HSV-1感染后可以引起感染后的腦炎。水痘、帶狀皰疹病毒感染也可以引起嚴重的自家免疫性肝炎。另一方面，自家免疫性疾病可以激活帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。自家免疫性疾病與紅斑性狼瘡可以激發(fā)帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。在發(fā)達國家有50-80%的人有CMV感染，但是有些人對慢性CMV感染可以激發(fā)自家免疫疾病。Sjogren氏綜合正是人類第二種最常見的自家免疫感染。

　　病毒感染的另外一個特點，依賴于病毒抗體的免疫病理，某些滅活病毒疫苗接種后，當(dāng)再遇到病毒感染時，非但沒有任何保護，還可引起依賴于抗體的免疫病理反應(yīng)。比如說登革熱滅火病毒，滅火病毒打了登革熱疫苗以后，后來登革熱來了以后沒有保護，反而有另外的作用。呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、麻疹病毒等等都是，有些新的病毒以后有些人馬上打滅活疫苗，這個得小心，滅活疫苗不一定是百分之百安全，還有一定的問題存在。

　　另外一個病毒在先天性免疫和適應(yīng)性免疫的壓力下，宿主細胞可以發(fā)生變異。宿主的先天性免疫和適應(yīng)性免疫的壓力在病毒自身在長期的適應(yīng)環(huán)境中可以改變病毒的致病性，這一點提醒應(yīng)該是這樣的。病毒與宿主細胞蛋白質(zhì)變異對致病性的關(guān)系比較復(fù)雜。下面有很多的舉例，我今天不在這兒一一說明。

　　再一個特點，原有的病毒在不斷的變異，而新的病毒也在不斷的產(chǎn)生。病毒基因組的變異是絕對的，這對所有的生命體都是如此，過去的病毒病還沒得控制，又在不斷出現(xiàn)新病毒。下面有一張表，在這里用哲學(xué)的語言來說“世界是物質(zhì)的，物質(zhì)是在不斷運動的”，這話不是我講的，我忘了是誰講的，是恩格斯還是講的，這句話，世界是物質(zhì)但是物質(zhì)是在不斷運動的。

　　你看這兒新的病毒在1977年以來，這個是到2015年Zika病毒，下面不斷的有埃博拉、HNV8、禽流感、HIN1、SARS不斷的有新病毒出來。這里以是Zika病毒，我以前講過，今天就不講了。這是國家衛(wèi)生計生委2016年病毒流行時候的通報，Zika病毒是輸入性的，是外面輸進來的，這是病源報告。Zika病最早是1947年從烏干達的Zika叢林中米厚重分離的，1952年確認人類感染，1954年首例病例報告，四年以后東南亞散發(fā)流行，一直到2007年第一次在雅浦島爆發(fā)流行。到2016年在非洲、亞洲、美洲和太平洋島嶼中45個國家有Zika傳播的病癥，以巴西的疫情最為嚴重。Zika這個是病毒引起皮膚上的斑疹。

　　2007年在密克羅尼西亞雅浦群島首次發(fā)現(xiàn)Zika病毒并爆發(fā)疫情，由東南亞輸入，首次發(fā)現(xiàn)在亞非大陸以外傳播。2013年法屬波里尼西亞報告爆發(fā)疫情，2015年巴西發(fā)現(xiàn)首例輸入，目前非洲、美洲、亞洲、太平洋地區(qū)都有Zika移情爆發(fā)。臨床表現(xiàn)我就不詳細講了。Zika病毒的結(jié)構(gòu)因為它屬于黃病毒，下圖是黃病毒的基因組結(jié)構(gòu)，詳細情況不說了。

　　它的宿主和媒介，宿主尚未完全明確，但是非人靈長類可以感染Zika病毒，媒介是伊蚊，埃及伊蚊是重要的傳播媒介?？梢杂肅6/36、BHB21細胞分離出來。臨床癥狀就不在這兒講了，Zika病毒潛伏期尚不清楚，可能是幾天，只有20%人會有輕微的癥狀，典型的癥狀包括低燒、斑丘疹、關(guān)節(jié)疼痛、結(jié)膜炎，其他的癥狀包括肌痛、頭痛、眼眶痛及無力，就是癥狀比較溫和。

　　目前世界的形勢，世界衛(wèi)生組織1月28號發(fā)布，Zika病毒在美洲有爆炸式的傳播，美洲感染300-400萬人，哥倫比亞感染Zika超過3萬人，是目前Zika病毒最嚴重的國家之一。政府稱有5000名孕婦被病毒感染。三年前1月份的報告到2月26日，Zika蔓延到40多個國家和地區(qū)。巴西衛(wèi)生部長講，有4180例疑似病例中確認了270例小頭畸形，得病以后頭變成小頭了。巴西衛(wèi)生部長證明了270例小頭畸形神經(jīng)系統(tǒng)Zika感染有關(guān)系，是從4180例病例中檢出來的。

　　國內(nèi)首次輸入病例是廣東省東莞是某公司工作人員，出現(xiàn)以后證明是輸入性病毒。

　　Zika病毒的預(yù)防，它的傳播主要是埃及伊蚊，我們國家風(fēng)險預(yù)測有這個蚊子的地方還是比較多的，紅色的地方都是(PPT)。

　　鑒別診斷我就不詳細講了，因為它是黃病毒科的一個成員，登革熱也是黃病毒科的，它和登革熱也很相近，所以要排除要診斷是不是登革熱。這是鑒別診斷登革熱的一些皮疹、出血都有不同。這是基孔肯雅熱，和Zika很相近，1952年在坦桑尼亞發(fā)現(xiàn)，后來在它的島嶼中間一直存在，印度也有。我們廣東省東莞市萬江新村社區(qū)發(fā)生聚集性的基孔肯雅熱疫情，發(fā)現(xiàn)91例疑似病例，所謂疑似病例，沒有病毒分離的報告。

　　鑒別診斷里面西尼羅熱和它相近，所以要排斥這個診斷。傳播體、臨床表現(xiàn)不是太一樣。還有黃熱病，盡管都是黃熱病的科，也要加以排除。黃人并也是比較重要的。這是講了Zika病毒是黃病毒科，與登革熱、黃熱病等等病毒有非常相近的地方。

　　美國FDA批準了500個固藥，4種固藥法，通過以后已經(jīng)有500多個，這個藥非常罕見，1/3都是非常罕見的病毒。

　　所以我們今后研究的方向是4個方面，信息醫(yī)學(xué)非常重要的，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、循癥醫(yī)學(xué)和5P醫(yī)學(xué)。

　　預(yù)防和控制病毒性傳染病的基本策略是基于上面講的四個方面，特別是5P醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)的信息化?；诓《驹诩毎麅?nèi)才能繁殖，細胞免疫特別重要，與癌癥相似，所以治療癌癥的藥物也可以考慮治療病毒感染。

　　傳染病的流行有三個基本環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)和控制傳染源、切斷傳播途徑和增加敏感人群，依然是預(yù)防和控制病毒性傳染的基本策略。在此，預(yù)防急性病毒病就顯得特別重要，看來病毒疫苗的研制應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮在新發(fā)突發(fā)傳染病流行早期，如果R0小于1.6時候，醫(yī)學(xué)隔離應(yīng)當(dāng)是有效的。R0有一個公式計算，小于1.6隔離有效。2009年H1N1流行的時候充分證明這一點，R0低于1.6的時候要隔離，我們的隔離不是把他關(guān)起來，在家里待著不要出去就行了。

　　所以概括起來四點特別重要。

　　第一要控制急性病毒病，要早期診斷、早期治療，極為重要。

　　第二，長期使用藥物，肯定會出現(xiàn)抗藥性，這是不可避免的，但是也不能忽視這一點。

　　第三，對慢性病毒來講，一定要清除受感染的細胞，因此免疫治療就顯得十分必要。

　　第四，對某些病毒病的重癥病例來說，治療由于先天性免疫的過度反應(yīng)，治療細胞因子潮是必要的。

　　最后我要談一個問題，就是我們學(xué)習(xí)和研究病毒學(xué)，為什么要學(xué)習(xí)，也就是我們研究病毒學(xué)的目的是什么?

　　1845年馬克思《關(guān)于費爾巴哈的提綱》第11條提綱，回答這個問題“過去的哲學(xué)家們只是用不同的方式解釋世界，而問題在于改造世界”，就不僅僅是認識一個病，而你要控制這個病，一直到今天，這個名言的實踐意義仍然十分重要。我學(xué)習(xí)病毒學(xué)快60年了，目的是什么?就是要改造世界，控制病毒病，要保證我們國家社會的穩(wěn)定，經(jīng)濟發(fā)展，造福于人類。

　　謝謝大家!